近年来，多项关于“肠道菌群—靶器官轴”的研究揭示了肠道菌群在调节宿主健康及疾病中的重要性。“16s/宏基因组+代谢组”的检测组合被广泛认可为经典的研究方法。然而，随着单细胞转录组（scRNA-seq）和空间组学技术的进步，宿主组织的异常状况往往伴随着组织内部细胞群的不正常表达，透过组织观察细胞已成为解析个体疾病异质性的常用手段。因此，在未来的“肠-靶轴”研究中融合单细胞转录组和空间组学，不仅能深入阐释肠道菌群代谢产物如何诱导组织细胞异常表达进而造成组织病变，还能够丰富研究内容，提高学术成果的层次感。

本文将分享复旦大学团队在《Nature Aging》上发表的题为“肠道微生物衍生的苯乙酰谷氨酰胺加速宿主细胞衰老”的研究性文章。该研究结合了宏基因组、代谢组、单细胞转录组、转录组及蛋白磷酸化数据，阐释了肠道菌群分泌的代谢产物如何启动细胞衰老程序，诱导小鼠的肾脏和肺部组织衰老，并发现使用外源衰老抑制剂可以逆转这一过程。

样本类型及组学选择

本研究选取132例年龄在22岁至104岁之间的健康个体，进行血浆的靶向代谢组检测以及粪便的宏基因组检测。此外，对PAGln腹腔注射的小鼠及其对照组的小鼠进行了肾脏和肺部组织的单细胞转录组（scRNA-seq）检测，同时对PAGln处理的人脐静脉内皮细胞进行RNA-seq检测。

研究步骤与结果

1. 年龄相关的共代谢产物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）

研究发现，血浆样本中共检测到166种代谢物，其特征具有年龄阶段特异性（20-60岁、60-80岁、80岁及以上）。富集分析显示，年龄相关的代谢物主要集中在苯乙酸代谢通路中，PAGln及其前体苯乙酸的含量均随着年龄增长而增加。

2. PAA与肠道微生物的关联

研究表明，灵长类动物的肠道微生物群能够将饮食中的L-苯丙氨酸转化为PAA，进而合成PAGln。宏基因组分析显示，与年轻和中年人群相比，老年人群体的肠道微生物组成差异显著且与PAA和PAGln呈正相关。这一结果表明，老年人群高浓度的PAA和PAGln与特定的微生物特征密切相关。

3. 老年人的肠道微生物产生能力

进一步的分析显示，老年人的肠道微生物群在PAA的产生能力上表现更为突出，并且具有更多参与PAA合成的基因。实验还发现，老年人群体的粪便样本在厌氧条件下表现出更强的L-Phe向PAA转化能力。

4. PAGln导致细胞衰老

细胞实验验证了PAGln在体内外均能引发细胞衰老，使用不同浓度的PAGln处理后，细胞的生长受到抑制。同时，在小鼠实验中也观察到肾脏和肺部组织中衰老相关标志物的表达增加。

5. 线粒体功能障碍与DNA损伤

PAGln可诱导线粒体功能障碍及断裂，导致细胞中DNA损伤的发生，提示PAGln在细胞衰老过程中的重要作用。

6. 介导细胞衰老的信号传导通路

研究还发现，PAGln通过ADR-AMPK信号通路诱导细胞功能及DNA损伤的变化，为进一步抗衰老干预提供了新的思路。

7. 清除衰老细胞的策略

实验中，卡维地洛能够显著降低PAGln诱导的细胞衰老标志物水平，其在小鼠体内的应用同样显示出良好的抗衰老效果。

综上所述，本文通过组学与实验数据，直接揭示了老年群体肠道菌群在PAGln合成能力上的突出表现，增加了血液中衰老相关代谢物的积累，最终导致细胞和器官的衰老。随着肠道菌群研究的不断深入，未来有望在抗衰老和促进健康领域发挥重要作用。

如果您对组学研究感兴趣，尊龙凯时可为您提供完备的多样本与多组学交叉设计服务，实现临床多组学纵向大队列的研究方案，助您从样本收集到组学分析的全流程服务。